Tarina jatkaa verisen taistelusaagan tapahtumia tilanteessa, jossa Earthrealm on jälleen yliluonnollisten voimien uhan alla. Aiemmat taistelut ovat jättäneet valtakunnat epävakaiksi, ja Netherrealmista nouseva pahuus pyrkii käyttämään kaaosta hyväkseen. Raiden, Johnny Cage, Sonya Blade ja muut Earthrealmin puolustajat joutuvat taistelemaan estääkseen Shinnokin ja Quan Chin suunnitelmat, jotka voisivat suistaa koko maailman pimeyden valtaan.
Tarinan keskiöön nousee uusi sukupolvi taistelijoita, jotka kantavat vanhojen sankareiden perintöä omilla harteillaan. Cassie Cage, Johnny Cagen ja Sonya Bladen tytär, saa tärkeän roolin yhdessä Jacqui Briggsin, Takeda Takahashin ja Kung Jinin kanssa. Heidän tehtävänsä ei ole pelkästään todistaa olevansa vanhempiensa arvoisia, vaan myös selviytyä sodasta, jossa vastassa ovat sekä tutut viholliset että kokonaan uudet, arvaamattomat uhkat.
Samalla Outworldin valtakunnassa kuohuu. Kotal Kahn on noussut valtaan, mutta hänen asemansa ei ole turvattu. Mileena tavoittelee takaisin menetettyä valtaistuintaan, ja eri ryhmittymät taistelevat vaikutusvallasta brutaalissa sisällissodassa. Earthrealmin nuoret soturit joutuvat keskelle tätä valtataistelua, jossa liittolaiset ja viholliset vaihtuvat nopeasti, eikä keneenkään voi täysin luottaa.
Netherrealmin varjo ulottuu kuitenkin kaikkea syvemmälle. Quan Chi punoo omia juoniaan, ja Shinnokin amuletti muodostuu tarinan kannalta ratkaisevaksi esineeksi. Kun pimeät voimat pääsevät jälleen liikkeelle, taistelut eivät enää koske vain yksittäisiä sotureita tai valtakuntien valta-asemia, vaan koko olemassaolon tulevaisuutta. Earthrealmin puolustajien on kohdattava vihollinen, joka uhkaa turmella kaiken elävän.
Pelin tarina yhdistää elokuvamaisen toimintaseikkailun, yliluonnollisen fantasian ja sarjalle ominaisen synkän väkivallan. Vanhojen hahmojen rinnalle nostetaan uusi sukupolvi, jonka kautta tarina käsittelee perintöä, vastuuta ja sitä, kuinka menneiden sotien seuraukset vaikuttavat tuleviin taisteluihin. Lopulta kyse ei ole vain siitä, kuka voittaa yksittäisen kaksintaistelun, vaan siitä, kykeneekö uusi sukupolvi pysäyttämään muinaisen pahuuden ennen kuin Earthrealm menetetään lopullisesti.