Red Faction: Guerrilla sijoittuu tapahtumiensa puolesta 50 vuotta alkuperäisen Red Faction -pelin tapahtumien jälkeen Marsin kiivaisiin tapahtumiin. Pelissä pelaaja asettuu vapauden puolesta kamppailevan kapinallistaistelijan rooliin uudelleen muodostetun Red Faction -liikkeen leivissä ja vastassa on yhteenotto Maan puolustusjoukkoja vastaan.
Red Faction: Guerrilla uudelleenmäärittää tuhoutuvan ympäristön toimintaan keskittyvän pelin rajoitukset avoimessa pelimaailmassa, joka yhdistää toisiinsa nopeatempoista sissitaistelua ja aidon fysiikan mukaan tuhoutuvaa maastoa ja rakennelmia.